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结构&心脏|寻根溯源——MitraClip的前世今生

2020-03-11 11:50 出处:未知 人气: 评论(

上个世纪80-90年代,是欧美心脏外科发展的黄金时期,随着体外循环技术的成熟及对心脏疾病解剖及病理生理的深入认识,心脏瓣膜外科也有了重大的突破,其中最主要的一项突破就是法国人Carpentier教授所提出的完整的二尖瓣膜修复技术体系。由于是生理性重建二尖瓣结构且具有极佳的远期效果,Carpentier二尖瓣修复技术俨然已经成为当代心脏外科领域的金字塔尖,令人趋之若鹜。但Carpentier二尖瓣修复技术在当时(80-90年代)是高度技术依赖性外科操作(Highly Technical Demanding),且在80-90年代对于诸如前瓣/双瓣叶脱垂、Barlow病变等,其修复成功率及效果也并不理想。

 

1991年,意大利学者Alfieri提出了一个简单的二尖瓣修复技术,即所谓的缘对缘修复技术(edge-to-edge repair), 其核心技术就是将二尖瓣进行缘对缘缝合,将二尖瓣双孔化(A2/P2区)或者关闭A1/P1或A3/P3区对合缘,从而达到治疗反流的目的(图1),这种技术的目的旨在创造一种简单、重复性高且可靠的外科技术,修复一些在当时并不适合Carpentier技术或者实施难度较大的二尖瓣病变,被称作"Alfieri Stitch"。

 

1998年Alfieri团队于European Journal of Cardio-thoracic Surgey发表了该技术5年随访结果,在纳入的121例患者中,绝大部分为前瓣及双瓣叶脱垂的患者(在当时这些患者行Carpentier二尖瓣修复技术难度极大,失败率较高)(图2),其研究提示edge-to-edge repair同样有着极佳的中远期预后,随访免除再手术率达95%以上(图3)。而颇具意义的是,在文中Alfieri直言不讳" Eventually, the concept introduced by this type of repair can open the perspective of percutaneous correction of MR" ,为这项技术经皮化的可能做了一个极为大胆的预测(图4)。虽然目前,随着外科二尖瓣修复水平精进,缘对缘修复技术在外科领域已经逐步变成一种二线储备技术,但正如Alfieri所预测,缘对缘修复在经导管瓣膜治疗领域目前正大放异彩。

 

经导管介入缘对缘修复技术的概念在1998年首次被提出,当时,与外科类似,最早的设计手稿显示(图5)采用导管输送缝线的方法。经过不断的工程学优化,最终呈现出商业化大规模生产的第一代MitraClip的型态。

 

MitraClip的设计理念中,有两个核心的设计思维:(1)如何稳定瓣叶(固定活动的瓣叶);(2)如何捕获瓣叶(将固定好的瓣叶捕获,达到edge-to-edge修复的目的),在成熟的MitraClip产品定型之前,Clip两个部件(瓣叶稳定和抓捕)的设计经历了诸多尝试和修改(图6)。

 

最后于2002年,初代MitraClip原型产品问世(图7)。其设计核心是采用了可Clip Arm+Gripper的设计,Clip Arm可以做0-120°左右的运动进行瓣叶抓捕,Gripper为带有倒刺的金属丝,用以稳定瓣叶。

 

2002年原型产品问世后,MitraClip于2003年6月27日在委内瑞拉(Venezuela)完成了第一例临床人类植入研究(FIM implantation)(图10),仅仅5天后,美国第一个MitraClip也宣告成功,MitraClip开启了临床研究的漫长流程。

 

参考PCR online上的相关公开资料,我们简短的回顾以下研究流程(图11):在FIM后,开展了EVEREST I Feasibility可行性研究(共纳入了55例患者, 研究周期2003-2006年),在积累相关经验后,MitraClip开始了EVEREST II RCT随机对照研究,直接对比经导管二尖瓣修复与外科手术(研究共纳入279例患者,研究周期2005-2008年),但在相关文献结果及FDA披露的MitraClip审评信息中指出,在对于适合外科手术的人群中,虽然MitraClip具有微创的优势,但随访结果提示二尖瓣残余及再发反流显著高于外科手术(图12),对于此类患者结果仍然存疑。

 

值得注意的是,早期的MitraClip研究中,纳入了退行性二尖瓣反流(DMR)以及功能性二尖瓣反流(FMR),并制定了相关的EVEREST II临床研究纳入解剖标准(图13),但这也给后期的数据分析,得出真正确定能够获益的人群带来难度。参考当时获得的研究结果数据,美国FDA专家团队分析得出建议:(1)考虑到治疗FMR结果相对标准药物治疗效果之间差异的不确定性,建议DMR为MitraClip适应的最佳人群;(2)能够最大从经导管二尖瓣获益人群为高外科手术风险的DMR患者(DMR Patient At Prohibitive Risk For Surgery)。经过后续数据分析,并参考Duke大学DMR患者数据库资料(保守治疗患者),得出了MitraClip在该类患者明确的临床获益,FDA于2013批准上市,成为了经导管瓣膜介入技术的里程碑。

 

但MitraClip的临床研究并未停止,MitraClip获得批准后,STS/ACC TVT registry上市后注册研究就立刻开始,并从2013年持续到现在,相关结果已经在JACC发表,并在持续更新中。同样针对FMR的COAPT RCT随机对照研究于FDA批准当年正式启动(纳入614例患者,2013年-2017年),针对FMR的MITRA-FR研究也于欧洲启动(纳入288例患者),这两项结果于2018年在NEJM期刊发表,MitraClip治疗FMR取得突破性进展。同样,目前仍然在进行的研究包括REHAPE-HF、COAPT CAS continued Access以及EXPAND study等等,未来的结果我们拭目以待。

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